Одним з видів посттрансляционной модифікації білків є гликозилирование залишків серину, треоніну, аспарагина, гідроксилізин за допомогою глікозилтрансфераз. Оскільки в крові в період травлення створюється висока концентрація вуглеводів (відновлюють цукрів), можливо неферментативне гликозилирование білків, ліпідів і нуклеїнових кислот, що отримало назву гликирование. Продукти, які утворюються в результаті багатоступінчастого взаємодії цукрів з білками, називаються продуктами кінцевого глікозилювання (AGEs Advanced Glycation Endproducts) і виявлені в багатьох білках людини. Період напіврозпаду цих продуктів більш тривалий, ніж білків (від декількох місяців до декількох років), і швидкість їх утворення залежить від рівня і тривалості експозиції з редуцирующим цукром. Передбачається, що саме з їх освітою пов'язані багато ускладнення, що виникають при діабеті, при хворобі Альцгеймера, при катаракті.
У разі інтенсивної роботи м'язів розпад глікогену прискорюється адреналіном, що зв'язуються з 2-рецепторами і через аденилат-ціклазной систему призводить до фосфорилювання і активації кінази фосфорілази і глікогенфосфорилази і пригнічення глікогенсінтази (рис. 5.27 і 5.28). В результаті подальшого перетворення глюкозо-6-фосфату, що утворився з глікогену, синтезується АТР, необхідний для здійснення інтенсивної роботи м'язів.
Мал. 5.27. Регуляція активності глікогенфосфорилази в м'язах.
Зміна концентрації глюкози в крові змінює і відносні концентрації гормонів: інсуліну і глюкагону. Ставлення концентрації інсуліну до концентрації глюкагону в крові називається "інсулін-глюкагонових індексом". У постабсорбтівний період індекс знижується і на регуляцію концентрації глюкози в крові впливає концентрація глюкагону.
Глюкагон, як наведено вище, активує виділення в кров глюкози за рахунок розпаду глікогену (активації глікогенфосфорилази і пригнічення глікогенсінтази) або шляхом синтезу з інших речовин глюконеогенезу. З глікогену утворюється глюкозо-1-фосфат, ізомеризується в глюкозо-6-фосфат, під дією глюкозо-6-фосфатази гідролізуемих з утворенням вільної глюкози, здатної вийти з клітки в кров (рис. 5.26).
При зміні концентрації глюкози в крові відбувається синтез і секреція інсуліну і глюкагону. Ці гормони регулюють процеси синтезу і розпаду глікогену, впливаючи на активність ключових ферментів цих процесів: глікогенсінтази і глікогенфосфорілазу шляхом їх фосфорилювання-дефосфорилирования.
Мал. 5.24 Активація глікогенфосфорилази фосфорилуванням залишку Ser14 за допомогою кінази глікогенфосфорилази і інактивація за допомогою фосфатази, що каталізує дефосфорілірованіе залишку серину.
Накопичення глюкози в організмі у вигляді глікогену і його розпад узгоджуються з потребами організму в енергії. Напрямок процесів метаболізму глікогену регулюється механізмами, залежними від дії гормонів: в печінці інсуліну, глюкагону і адреналіну, в м'язах інсуліну і адреналіну.
Перемикання процесів синтезу або розпаду глікогену відбувається при переході від абсорбтивной періоду до постабсорбтівному або при зміні стану спокою на фізичну роботу.
У відповідь на зменшення концентрації глюкози в крові альфа-клітини острівців Лангерханса підшлункової залози виробляють "гормон голоду" - глюкагон, який являє собою поліпептид молекулярною маси 3 485 Da, що складається з 29 амінокислотних залишків.
Дія глюкагону протилежно ефектів інсуліну. Інсулін сприяє запасання енергії, стимулюючи глікогенез, липогенез і синтез білка, а глюкагон, стимулюючи глікогеноліз і ліполіз, викликає швидку мобілізацію джерел потенційної енергії.
Мал. 5.23. Структура проглюкагона людини і тканеспеціфіческіе процесинг проглюкагона в пептиди-похідні з проглюкагона: в підшлунковій залозі з проглюкагона утворюються глюкагон і MPGF (mayor proglucagon fragment); в нейроендокринних клітинах кишечника і деяких відділах центральної нервової системи генеруються гліцентін, оксінтомодулін, GLP-1 (пептид, що отримується з проглюкагона), GLP-2, два проміжних пептиду (intervening peptide IP), GRPP glicentin-related pancreatic polypeptide (поліпептид з підшлункової залози - похідне гліцентіна).
Основна дія інсуліну на м'язові і жирові клітини полягає в посиленні транспорту глюкози через мембрану клітини. Стимуляція інсуліном призводить до збільшення швидкості надходження глюкози всередину клітини в 20-40 разів. При стимуляції інсуліном спостерігається збільшення в 5-10 разів утримання транспортних білків глюкози в плазматичних мембранах при одночасному зменшенні на 50-60% їх змісту у внутрішньоклітинному пулі. Потрібний при цьому кількість енергії у вигляді АТР необхідно в основному для активації інсулінового рецептора, а не для фосфорилювання білка-транспортера. Стимуляція транспорту глюкози збільшує споживання енергії в 20-30 разів, тоді як для переміщення транспортерів глюкози потрібно лише незначне її кількість. Транслокация транспортерів глюкози до мембрани клітини спостерігається вже через кілька хвилин після взаємодії інсуліну з рецептором, і для прискорення або підтримки процесу циклирования білків-транспортерів необхідно подальше стимулюючий вплив інсуліну.
Головним регулятором секреції інсуліну є глюкоза, яка регулює експресію гена інсуліну і генів білків, що беруть участь в обміні основних енергоносіїв. Глюкоза може безпосередньо зв'язуватися з транскрипційними факторами - в цьому виявляється прямий вплив на швидкість експресії гена. Можливо вторинне вплив на секрецію інсуліну і глюкагону, коли звільнення інсуліну з секреторних гранул активує транскрипцію мРНК інсуліну. Але секреція інсуліну залежить від концентрації іонів Са2 + і зменшується при їх дефіциті навіть при високій концентрації глюкози, яка активує синтез інсуліну. Крім того, вона гальмується адреналіном при його зв'язуванні з альфа2-рецепторами. Стимуляторами секреції інсуліну виступають гормони росту, кортизол, естроген, гормони шлунково-кишкового тракту (секретин, холецистокінін, шлунковий інгібуючий пептид).
Мал. 5.17. Синтез і процесинг препроінсуліну.
Інсулін синтезується у вигляді попередника препроінсуліну, що містить 110 амінокислотних залишків, на полірібосомамі в шорсткою ЕПР. Біосинтез починається з освіти сигнального пептиду, який проникає в просвіт ЕПР і направляє рух зростаючого поліпептиду. В кінці синтезу сигнальний пептид довжиною в 24 амінокислотних залишку отщепляется від препроінсуліну з утворенням проінсуліну, який містить 86 амінокислотних залишків і переноситься в апарат Гольджі, де в цистернах відбувається подальше дозрівання інсуліну. Просторова структура проінсуліну представлена на рис. 5.16.
Це з'єднання є гормоном, секретується бета-клітинами острівців Лангерханса підшлункової залози. Інсулін є поліпептид, що складається з двох поліпептидних ланцюгів: одна містить 21 амінокислотний залишок (ланцюг А), інша 30 амінокислотних залишків (ланцюг В).
Ланцюги з'єднані між собою двома дисульфідними зв'язками: А7 В7, А20 В19. Усередині А-ланцюга є внутримолекулярная дисульфідний зв'язок між шостим і одинадцятим залишками. Гормон може існувати в двох конформаціях: Т і R (рис. 5.14).
Мал. 5.14. Просторова структура мономерной форми інсуліну: а - інсулін свині, Т-конформація, б - інсулін людини, R-конформація (А-ланцюг зображена червоним кольором, В-ланцюг жовтим).